Alzheimer’s病(AD)是老年期最常见的痴呆类型，大约占所有痴呆类型的60%～80%[1]。到目前为止，AD的发病机制还没完全清楚，其危险因素可能包括年龄、性别、受教育程度、高血压、高血脂、糖尿病、载脂蛋白E(ApoE)基因携带状态等。脑小血管病(CSVD)是指脑的穿支动脉和小动脉、毛细血管、小静脉的病变导致的临床、认知、影像和病理表现综合征，常由此导致脑白质和深部灰质的损伤[2]，病变血管直径一般在100～400 μm。CSVD作为发病最为隐匿、临床症状最不明显的脑血管病，过去一直被认为是良性的发展过程，未引起临床及科研工作者的重视。近年来，随着人们对CSVD研究的逐渐深入，越来越多的研究[3-4]表明，CSVD与AD之间有着复杂的联系。CSVD是导致脑卒中、其他血管事件和认知下降的重要因素，2008年国际卒中会议和欧洲卒中会议上提出“小血管病引起大问题”的观点[5]，其重要性日益受到人们的关注。

人ApoE是一种富含精氨酸的碱性糖蛋白，由299个氨基酸残基组成，分子量约为34 kDa，包括N端和C端两个片段[6]。肝脏是人体合成ApoE的主要器官，超过75%的ApoE由肝脏合成，其余主要由脑组织(星形细胞、小胶质细胞、血管平滑肌细胞、脉络丛以及神经元)产生[7]。人类编码载脂蛋白E的基因为ApoE基因，其含有ε2、ε3及ε4三种不同的等位基因型，组合成不同的基因型及表型。不同的表型对人体脂蛋白代谢、血脂水平、动脉硬化、免疫调节及神经组织的再生有不同影响。相关研究[8-9]表明，ApoE基因，特别是ApoE ε4基因亚型，对CSVD、AD的发生起着不可忽视的作用。本文就ApoE ε4基因、CSVD及AD三者可能的关系作一综述。

1 ApoE基因型与AD

ApoE基因作为目前认为与AD关系最密切的基因，一直以来都是AD研究的关注点之一，特别是ApoE ε4亚型。Strittmatter等[10]1993年首先报道了ApoE ε4基因型是AD的高危因素。随后研究[11-12]表明，ApoE ε4在AD中有较高表达。流行病学调查[13]显示，AD人群中ApoE ε4基因型频率明显比普通人群增高。

ApoE ε4基因对AD发病的促进作用基本明确，但是其作用的机制尚不完全清楚。既往研究[14]显示，ApoE ε4基因可通过调节β-淀粉样蛋白(Aβ)的产生和清除、Tau蛋白磷酸化、葡萄糖代谢、神经炎性反应、血管因素等影响AD的发生。Kok等[15]2009年通过对603例0～97岁非痴呆人群脑组织老年斑(SP)和神经原纤维缠结(NFT)与ApoE ε4基因型相关性分析发现，不同年龄人群组Aβ沉积为SP的发生率在ApoE ε4基因携带者中明显比非携带者高，而未发现NFT与其存在相关性，提示 ApoE ε4基因可能促进SP的形成。ApoE ε4基因携带者CSF中Aβ42水平下降，影像学显示匹兹堡复合物(PiB)阳性率高，提示有更多脑淀粉样沉积[16]。

神经炎性反应是AD重要的机制之一。Tai等[17]于2015年详细介绍了AD发病机制中ApoE基因调节的Aβ介导的神经炎性反应。Aβ介导肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、Toll样受体4-p38α(TLR4-p38α)、IL-4R等信号通路导致神经炎性反应发生，而ApoE ε4基因携带者的炎性反应可能更强，更易促进AD发生。血管性因素在AD形成机制中也起到不可低估的作用。研究[18]表明，其与神经血管单元及血-脑屏障的损害、Aβ在血管内异常沉积、脑血流量下降等相关。脑血管病和AD之间存在一些共同的可能危险因素，如年龄、吸烟、高血压、糖尿病、生活方式等。这些血管危险因素引起血小板和血管内皮细胞激活，导致血管炎症和血管内皮细胞通透性增加，血-脑屏障被破坏，同时活化血小板分泌淀粉样前体蛋白(APP)。APP裂解为细胞毒性的Aβ多肽，通透性增加的血-脑屏障导致Aβ摄取增加，进而Aβ在颅内沉积[19]。另外，血-脑屏障的通透性增加导致血浆蛋白等外渗，渗漏的血浆成分在脑组织中累积，可产生神经毒性，触发炎症反应、氧化应激等一系列级联效应，最终导致神经退行性改变。研究[20]表明，携带ApoE ε4基因亦可通过促进血-脑屏障的损伤等途径导致或加重AD发生发展。

淀粉样脑血管病(CAA)是一种病理表现为软脑膜和皮质中、小动脉中膜及外膜Aβ沉积的脑血管病变，可见于70%～97.6%的AD患者，是比较明确的AD病理变化之一。ApoE ε4主要影响Aβ在血管壁内的清除和转运，促进其在血管壁内的沉积，从而参与CAA的致病过程。然而，CAA作为脑小血管病病因之一，同样与脑小血管病存在很大的联系。而且不同研究[21]显示，不同表现的CSVD通过CAA或者其他病理表现对AD发生有着不同的作用。

2 CSVD对AD认知的影响

2.1 脑微出血(CMBs)与AD CMBs是一种由于颅内微小血管(直径<200 μm)病变所致的以颅内微小出血为主要特点的脑实质亚临床损害，在磁共振梯度回波成像和磁敏感成像上显示直径<10 mm低信号损伤[22]。CMBs主要发生在皮质、皮质下白质、基底节、丘脑、脑干和小脑等小血管分布比较丰富的区域，其不同区域的分布与不同病因相关。深部皮质或幕下区域微出血一般与高血压性疾病或其他血管危险因素相关[23]；脑叶、皮质-皮质下分布的微出血与ApoE ε2[24]及ApoE ε4携带状态[23]、Aβ沉积、血管淀粉样变相关；而小脑CMBs与淀粉样变及动脉硬化性疾病相关。CMBs曾经被认为是无明显临床症状的，仅仅是影像学上的一种表现。但近年研究[25-26]显示，CMBs与认知功能障碍有着密切的关系。目前临床研究[27]发现，CMBs广泛存在于正常人群、脑血管疾病以及神经变性疾病引起认知障碍患者。Yates 等[28]最近对97名正常对照者、37例轻度认知损害患者及40例AD患者进行纵向研究发现，三组人群脑出血的发生率分别为21.6%、24.3%和42.5%，再发脑叶CMBs与年龄、携带ApoEε4、Aβ沉积、基线微出血数量相关，且ApoEε4对脑叶CMBs的影响可能通过脑内Aβ介导。由此可见，AD患者合并CMBs的比例甚高，且CMBs将AD两种重要致病机制Aβ异常沉积及血管病变联系在一起，在AD中起到不可忽视的作用。作为AD及CMBs的遗传危险因素，ApoE ε4可能也起到至关重要的作用。Goos等[29]对21例伴有CMB的AD患者和42例不伴有CMB的AD患者进行研究发现，CMBs与CSF Aβ42下降及tau蛋白升高相关，虽然两组间差异无统计学意义，但仍提示CMBs可能在AD的发病机制中起到重要作用，且CMBs数量与MMSE得分呈负相关。另多项研究[26-27,30]发现，携带ApoE ε2和ApoE ε4基因个体更易发生CMBs，且相关的CMBs出现在脑叶。在AD患者中，CMBs的分布主要集中在脑叶，而定位于脑叶的CMBs主要病因是Aβ沉积引起的CAA，这在一定程度上再次说明ApoE基因型导致的CMB可能与Aβ相关。另一项研究[31]显示，ApoE ε4携带者调整Aβ负荷后，与脑叶微出血相关性减弱，再次提示ApoEε4与CMB关系可能是Aβ介导的。研究[32]显示，CMBs导致认知损害主要表现在执行功能方面，同时CMBs可导致注意、精神运动速度、总体认知功能受损[33]。Poels等[34]对3979人的非痴呆人群进行大样本研究发现，CMBs特别是位于脑叶部位的CMBs对除记忆以外的所有认知域都有影响。而van Norden等[35]对500例伴CSVD非痴呆老年患者进行研究发现，深部CMBs与总体认知功能、精神运动速度、注意相关，脑叶CMBs与总体认知、记忆和执行功能相关，且独立于白质高信号和腔隙性脑梗死。然而，也有研究并未观察到CMBs对AD患者认知下降的影响[36]。